【科研聚焦】Nature Reviews Rheumatology以研究亮点报道李俊课题组关于慢性炎症疾病遗传多效性位点研究

发布时间: 2023-04-11  浏览次数: 1187

  新澳门游戏网站入口李俊教授课题组最近报道了一个能够影响多种慢性炎症疾病的基因多效性(pleiotropic)遗传调控变异新机制。相关研究成果于2023年3月3日在线发表在《Nature Communications,题为“An autoimmune pleiotropic SNP modulates IRF5alternative promoter usage through ZBTB3-mediated chromatin looping”。

  多项遗传学和流行病学研究表明多种自身免疫性疾病存在共患病现象,随着大样本全基因组关联分析(GWAS)在慢性炎症疾病方面的进展,大量的自身免疫疾病遗传共享位点被发现,然而这些位点绝大多数位于非编码基因组区域,其中的遗传机制(包括真正的因果致病变异及其靶基因)多不明。在前期的调研中,课题组发现自身免疫疾病多效性基因IRF5可能被多个独立的因果变异调控,但是仍旧缺乏对这些因果变异通过影响那些细粒度分子表型传递到自身免疫共患病中的深入研究。利用前期在遗传变异注释和排优化方面的方法学积累(VarNote,Genome Res.2020 Dec;30(12):1789-1801)和证据驱动的生物信息学流程,课题组发现一个位于IRF5启动子上游的因果调控变异rs4728142和多种自身免疫性疾病有关,并具备很强的对IRF5基因表达的调控潜能。顺着这些线索,进一步发现rs4728142 通过类似近端“增强子劫持”的方式调控IRF5可变启动子的使用, 并揭示了一个潜在的染色质结构调控蛋白ZBTB3能够在rs4728142处介导等位基因特异的染色质成环(chromatin loop)。

  这些发现深化了对该变异在慢性炎症疾病中遗传调控机制的精细理解,表明非编码因果致病变异能够通过精妙的基因表达调控传递到多种复杂疾病共患病。同时,课题组发现ZBTB3和Cohesin蛋白在单核细胞核内存在广泛的共定位现象,研究ZBTB3作为architecture protein在炎性疾病条件下免疫细胞染色质三维结构和功能中的作用,对自身免疫疾病的发生发展可能有重要意义。显然,课题组对rs4728142的不同等位基因影响哪些具体的IRF5转录本表达并不清楚,这些IRF5转录本的重分布为什么能够改变其在免疫反应和炎症调控过程中的功能(例如M1型巨噬细胞极化作用),又如何传递到自身免疫疾病共患病中?因此,课题组将继续展开针对这个位点或其他位点的更为深入的研究。

  该工作系统注释了大量自身免疫性疾病基因多效性因果变异及其靶基因,结合我们此前工作的方法(Nat Genet.2015 Aug;47(8):856-60; Sci Adv.2020 Oct 14;6(42):eabb8543),对慢性炎症疾病的药物靶点发现、药物重用和药物副作用评估提供了新的线索。另外,课题组认为靶向细粒度的分子过程(例如可变转录起始,或非编码区域的转录产物)可能成为治疗复杂疾病的新策略。该研究发表后,迅速得到领域内读者的关注,自然综述风湿病学(Nature Reviews Rheumatology)期刊以“等位基因特异的染色质环促进IRF5依赖的自身免疫”(Allele-specific chromatin looping promotes IRF5-dependent autoimmunity)为标题将上述研究成果作为研究亮点进行了专题报道。

  澳门游戏网站平台大全游戏网李俊教授、温州医科大学宋伟宏教授和中南大学湘雅三院王晓艳教授为这篇文章的共同通讯作者,澳门游戏网站平台大全游戏网博士后王朝、博士生梁倩和硕士生钱昕怡为论文的共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金、天津医科大学基础医学研究中心,肿瘤医院,免疫微环境与疾病省部共建教育部重点实验室和医学表观遗传学省部共建协同创新中心的大力支持。

  【作者介绍】

  李俊,澳门游戏网站平台大全游戏网教授、卓越人才计划PI、国家级人才入选者、天津市杰出青年科学基金获得者。主要研究方向为复杂疾病功能基因组与生物信息学。近年来以通讯作者(含共)在Genome Res (2020)、Genome Biol (2017)、Nat. Commun (2023)、Sci. Adv (2020)、Mol Psychiatry (2022)、Signal Transduct Target Ther (2021) 、Cell Discov (2021) 、Nucleic Acids Res (2018;2019;2020a;2020b;2020c;2022;2023)、PLoS Genet (2021)、Bioinformatics(2021)、Brief Bioinform (2020)、Commun. Biol (2020) 和iScience (2021;2022;2023)等专业期刊发表论文28篇。


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